Un copolimero iniettabile di acidi grassi (ARA 3000 BETA) come trattamento promettente per l'osteoartrosi

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 7783 (2023) Citare questo articolo

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L’osteoartrite (OA) è la malattia reumatica più diffusa e una causa di disabilità in rapida crescita. Gli attuali trattamenti farmacologici comprendono antalgici e farmaci antinfiammatori non steroidei per controllare il dolore e l'infiammazione, nonché farmaci ad azione lenta come la somministrazione intrarticolare (IA) di acido ialuronico. Vengono proposti integratori orali o una dieta ricca di acidi grassi liberi polinsaturi, ma le prove dei benefici sono ancora in discussione. Abbiamo qui studiato il potenziale terapeutico di ARA 3000 BETA, un copolimero iniettabile di acidi grassi, a livello strutturale nell'OA. Il modello di osteoartrite indotta da collagenasi è stato indotto nei topi C57BL/6 mediante iniezione di collagenasi nell'articolazione del ginocchio. I topi sono stati trattati con una o due IA o quattro iniezioni intramuscolari (IM) di ARA 3000 BETA. Al momento del sacrificio, le articolazioni del ginocchio sono state recuperate per l'analisi della cartilagine mediante microscopia confocale a scansione laser (CLSM) e l'analisi delle ossa mediante un sistema di tomografia microcomputerizzata. Il punteggio istologico dell'OA è stato eseguito dopo la colorazione con safranina O/verde veloce. L'analisi istologica ha rivelato un effetto protettivo contro la degradazione della cartilagine nelle articolazioni del ginocchio trattate dopo la somministrazione IM e IA. Ciò è stato confermato dal CLSM con un miglioramento significativo di tutti i parametri della cartilagine articolare, inclusi spessore, volume e degradazione della superficie qualunque sia la via di somministrazione. È stato notato anche un leggero effetto protettivo sui parametri dell'osso subcondrale e sulla calcificazione dell'articolazione del ginocchio dopo la somministrazione IM e, in misura minore, due iniezioni IA. Abbiamo dimostrato l'efficacia terapeutica dell'ARA 3000 BETA iniettabile nell'OA con una protezione contro le alterazioni della cartilagine e delle ossa, fornendo la prova del fatto che la traduzione clinica potrebbe essere prevista per ritardare la progressione della malattia.

L’osteoartrosi (OA) è la malattia articolare cronica più diffusa che colpisce soprattutto le dita, le ginocchia e le anche. Il numero di pazienti è in costante aumento con l’invecchiamento della popolazione e anche i costi di gestione della malattia aumentano. L'OA è caratterizzata da degradazione della cartilagine, sclerosi ossea, formazione di osteofiti, calcificazione del menisco e dei legamenti e infiammazione sinoviale che porta a dolore articolare e compromissione funzionale. Lo sviluppo di OA è correlato con un aumento della produzione di metalloproteinasi della matrice (MMP)-1, -3 e -13 e di A-Disintegrina e Metalloproteinasi con motivi trombospondina (ADAMTS)-4, -5 e di citochine proinfiammatorie, inclusa l'interleuchina ( IL)-1β, -6 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α1. I trattamenti attuali utilizzano antalgici e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ma sono solo sintomatici e prescritti per alleviare il dolore e ridurre l’infiammazione. In assenza di un trattamento efficace per fermare la malattia, numerosi studi mirano a studiare nuovi agenti terapeutici.

Negli ultimi decenni, gli acidi grassi alimentari (FA) hanno guadagnato molto interesse a causa del loro ruolo fondamentale nelle cascate di segnalazione essenziali che mantengono le funzioni cellulari e l’omeostasi dei tessuti, mentre una composizione lipidica sbilanciata può portare a infiammazione articolare e indurre OA (per la revisione, vedere 2). Gli acidi grassi possono essere classificati in acidi grassi saturi (SFA), acidi grassi monoinsaturi (MUFA) e acidi grassi polinsaturi (PUFA), che includono PUFA omega-6 (n-6) e omega-3 (n-3). È ormai accettato che gli SFA e i PUFA n-6 abbiano funzioni proinfiammatorie, mentre i PUFA n-3 sono descritti come FA antiinfiammatori. Gli AF sono stati trovati nel siero, nel liquido sinoviale, nella cartilagine e nell'osso subcondrale dove esercitano effetti diversi su fibroblasti, osteoblasti e condrociti3,4,5. Infatti, i PUFA n-3 sono benefici per il metabolismo della cartilagine riducendo i fattori infiammatori, tra cui la prostaglandina E2 (PGE2), la cicloossigenasi (COX)-2, IL1β, TNFα e diminuendo ADAMTS-4, MMP36,7,8,9. Gli effetti benefici dell'integrazione di n-3 PUFA nella dieta sulla progressione dell'OA e sulla riduzione del dolore associato sono stati dimostrati in vari modelli animali, come il modello murino di obesità indotta dalla dieta10, il modello murino di destabilizzazione del menisco mediale11,12, il modello murino del crociato anteriore modello di transezione dei legamenti in conigli13, cani con OA dell'anca o del ginocchio14,15,16,17 o porcellini d'India Dunkin-Hartley soggetti a OA18. Negli esseri umani, alcuni studi hanno indagato il legame tra i PUFA presenti nella dieta e i segni clinici dell’OA. È stata osservata una relazione positiva tra PUFA n-6 e rischio di OA mentre è stata notata un'associazione inversa tra PUFA n-3 e sinovite19. Sono stati riportati anche effetti benefici dei PUFA n-3 sul dolore e sulla funzionalità20,21.